2023年5月25日，智慧芽新药情报库正式发布《转录因子药物进展研究报告》（以下简称“报告”）。转录因子参与众多细胞功能的调节，如细胞的生长、增殖、凋亡、分化等。但由于其结构的特殊性，通常难以开发为小分子药物，然而随着技术的发展，一些较热的“不可成药”转录因子，已初现成药特征。本报告在介绍转录因子基本信息、分类及药物研发概况的基础上，重点分析了当前的一些热门靶点，包括STAT3、NF-κB、MYC。报告详细介绍了这三类靶点的结构、家族、信号通路等多个方面，并进一步对其全球药物开发现状进行综述，希望可以帮助读者更好地了解转录因子领域的药物研发情况。转录因子成为潜力靶点转录因子（Transcription Factor，TF），作为一种具有特殊结构、行使调控基因表达功能的蛋白质分子，在疾病的发生、发展过程中，往往呈现异常状态，且很多转录因子往往存在于信号通路中的重要位点（如汇聚位点），大概率会成为疾病治疗的突破口。但现实中，这类蛋白作为药物靶点的开发却极具挑战。因为与具有活性特点的酶不同，这类蛋白通常缺乏酶活性；同时在药物开发的过程中发现，转录因子也大都缺少小分子设计过程中结合口袋的明确位点，他们的活性往往取决于与之结合的蛋白质。图1 转录因子（TF）结构分解转录因子药物研发现状当前，大量的品种聚集在临床前阶段（近72%），靶点则以STAT3、Nrf2、p300-CBP、MYC、NF-κB、STAT5、SREBF1、E2F1、AP-1为主。适应症集中于肿瘤、非酒精性脂肪性肝炎、多发性硬化症。进一步通过数据库搜索、文献查询，报告选取当前研究较为火热、具有代表性、且存在一定产品产出的靶点进行重点分析，靶点涉及STAT3、NF-κB、MYC。图2 转录因子搜索结果（图片来源：智慧芽-全球新药情报库）STAT3药物研发进展STAT3简介STAT，属信号转导和转录激活因子，为细胞质转录因子，可将信号从细胞中的生长因子和细胞因子传递到细胞核。STAT家族包含7个成员：STAT1~STAT4、STAT6，以及STAT5的2个亚型，即STAT5a和STAT5b。STAT3主要通过其上游配体诱导的酪氨酸残基的直接磷酸化而激活，这些配体包括Janus激酶（JAK）、酪氨酸激酶、细胞因子和非受体酪氨酸激酶。活化的STAT3单体通过SH2形成二聚体结构，并通过核转运蛋白转移至细胞核，与核内特定DNA序列结合，行使基因转录调控的功能。图3 转录因子STAT家族信号传导及抑制位点STAT3全球药物研发进展以报告中解析的其中一个药物 CpG-STAT3-siRNA（DUET-01）为例，它由Duet Therapeutics（Scopus BioPharma的子公司）开发，是一种由siRNA组成的靶向免疫基因疗法，可以沉默STAT3基因的相关功能，临床用于潜在的肿瘤治疗，如非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤等。2021年开展I期临床试验，适应症指向非霍奇金淋巴瘤；后，该品种积极开展去势抵抗性前列腺癌的临床试验。2022年6月美国FDA授予该品种治疗外周T细胞淋巴瘤的孤儿药称号；2022年9月美国FDA再次授予该品种治疗CTCL的孤儿药称号；当前最高研发状态为临床I期。图4 CpG-STAT3-siRNA作用模式NF-κB药物研发进展NF-κB简介NF-κB，是一类介导细胞信号转导的真核细胞转录因子，并与其上游调控蛋白激酶一起组成信号转导通路，在细胞生长分化、免疫应答、炎症反应和肿瘤发生等领域有广泛研究。细胞处于静息状态时，NF-κB二聚体与IκBs（inhibitorκB）蛋白共同组成三聚体而无法向核内转运；而蛋白激酶IKK可调控IκBs的解离失活，其在NF-κB信号转导中处于中心地位，通过IKKα、IKKβ与IKKγ成员之间协调作用共同调节下游信号转导。据此，研究者根据NF-κB信号通路激活的方式不同将其分为2大类：经典通路与旁路替代通路。具体如下图所示。图5 NF-κB激活通路NF-κB全球药物研发进展以报告中解析的其中一个药物Amlisimod（SDP-4）为例，原研公司为Silk Technologies，是一种天然来源的蛋白结构，通过抑制NF-κB基因转录通路的激酶，临床用于治疗干眼综合征的潜在治疗。2019年4月，美国FDA批准了该品种启动IIb期临床试验；2019年10月，一项多中心、双盲、随机、对照、平行的II期临床试验（NCT03889886）启动，以评估Amlisimod对中重度干眼病（DED）患者（n = 305）的眼部/全身的安全性和有效性。2020年8月，一项随机、多中心、双盲、对照、平行的II期试验（NCT04535947）启动，以评估Amliisimod在8周治疗期内对中重度干眼病患者（n = 140）的疗效，主要终点是测量56天的干眼症状评估标准（SANDE）。图6 Amlisimod临床进展情况（智慧芽-新药情报库）MYC药物研发进展MYC简介MYC转录因子与伴侣蛋白MAX形成异二聚体，可靶向结合到DNA序列或E盒子上，进而调控与细胞生长和增殖有关的基因转录。虽然MYC-MAX异二聚体与靶基因调控区中EBox序列的结合是MYC调控基因表达的主要机制，但据报道MYC也结合于非EBox DNA区域，尽管这些位点缺乏EBox，但MYC可以与核糖体蛋白基因上的启动子结合。此外，在某些情况下，MYC能够独立于MAX发挥作用。图7 MYC对细胞凋亡的调控作用MYC全球药物研发进展以报告中解析的其中一个药物OTX-2002为例，开发公司为Omega Therapeutics，是一种通过脂质纳米颗粒递送的mRNA疗法，通过表观遗传在转录前下调MYC表达，同时抵抗MYC的自动调节来控制c-MYC癌基因表达，临床用于MYC驱动的肝细胞癌（HCC）和其他实体肿瘤的潜在治疗。2022年10月，一项针对HCC和其他实体肿瘤的I/II期试验启动，以评估OTX-2002的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和早期的抗肿瘤活性；2022年10月，美国FDA批准了该品种用于治疗HCC的孤儿药身份。图8 OTX-2002临床进展情况（智慧芽-新药情报库）小结虽然结构方面天然“难成药”，功能特点方面也有成药限制，但基于当前多个不可成药靶点的一一击破，转录因子成为药物研发的蓝海，未来势必会成为研发人员青睐的领域之一。版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。